《别叫我情圣2021》人到中年依旧碌碌无为的陈东南，在一次车祸中意外穿越回了自己的青年时期，拥有了改写人生的机会。他和青年的自己、以及年轻时的朋友再次结成伙伴，四人团伙齐上阵，策划实行了一系列事件，阻止小混混向沈黎表白、帮助年轻的陈东南追爱沈黎等等，酿出了诸多阴错阳差的巧合，十分爆笑。而同时，陈东南此次穿越之旅最重要的一个任务，就是阻止沈黎车祸离世，但在实施过程中，陈东南却发现自己似乎无法改变真正的结局。除了改写青年陈东南的人生，中年陈东南的出现也为年轻时的小伙伴们的人生带去了新的冲击。辣根（李昆鹰饰）得知自己将开几十年的出租车庸庸碌碌，三条（刘超 饰）得知自己将傍上富婆成为腰缠万贯的有钱人，为了改写人生，辣根开始疯狂赌球买彩票，而三条也提前付诸行动结识了富婆。这些改动能否影响他们二十年后的人生，也都将成为未知数。

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